导语 DESTINY-Breast04研究生物标志物探索性分析结果公布，德曲妥珠单抗为CDK4/6抑制剂一线经治HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者提供新的选择。 激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）是乳腺癌最常见的亚型，约占70%[1]。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是目前国内外公认针对HR+/HER2-晚期乳腺癌患者（不合并内脏危象）的标准一线治疗。然而，一线CDK4/6抑制剂联合内分泌的治疗过程中，患者会因ESR1突变，PI3K/AKT/mTOR通路异常等出现耐药。目前，在CDK4/6抑制剂联合内分泌一线治疗进展后尚无标准治疗推荐，可根据患者耐药情况选择内分泌联合各种靶向治疗，包括雌激素受体降解剂（如口服SERD）、PI3K抑制剂（如Alpelisib）、AKT抑制剂（如Capivasertib）、mTOR抑制剂（如依维莫司）、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂以及CDK4/6抑制剂跨线治疗。但从研究数据来看，上述治疗方案的疗效并不理想，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生存获益仍有待进一步提高。 DESTINY-Breast04研究再添新证，德曲妥珠单抗或有效克服耐药 HR+/HER2-乳腺癌患者中HER2低表达约占55%-65%[2]，DESTINY-Breast04研究填补了这部分患者治疗的空白。该研究纳入了88.7%既往在转移性疾病阶段接受过1-2线化疗且内分泌难治的HR+/HER2低表达乳腺癌患者，其中超过70%接受过CDK4/6抑制剂治疗。在总人群和HR+人群中，德曲妥珠单抗组相较于医生选择的治疗组均显著延长了中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。亚组分析显示，在CDK4/6抑制剂经治的HR+人群中，德曲妥珠单抗治疗的中位PFS长达10个月，客观缓解率（ORR）达50.6%，疾病控制率（DCR）达88%[3]。基于DESTINY-Breast04研究，德曲妥珠单抗在HER2低表达乳腺癌相关适应症顺利在国内获批，确立了其在HER2低表达乳腺癌标准治疗的地位，且多个国内外指南推荐德曲妥珠单抗用于HER2低表达乳腺癌。2023年ESMO转移性乳腺癌指南推荐，CDK4/6抑制剂联合内分泌一线治疗快速进展患者以及靶向联合内分泌两线治疗后的HER2低表达乳腺癌患者均优选德曲妥珠单抗[4]。 图1. DESTINY-Breast04研究HR+人群与总人群PFS和OS结果
DESTINY-Breast04研究生物标志物探索性分析表明，新一代抗体药物偶联物（ADC）德曲妥珠单抗可不受常见耐药机制的影响，在HR+/HER2低表达晚期乳腺癌中依旧保持疗效。在CDK4/6抑制剂广泛应用的当下，德曲妥珠单抗或能作为CDK4/6抑制剂联合内分泌经治HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者的优选方案。医学界特邀广东省人民医院李学瑞教授深入探讨CDK4/6抑制剂一线经治患者的后续治疗的研究进展和治疗策略。
图2. DESTINY-Breast04研究HR+人群亚组分析PFS结果
为了进一步探索CDK4/6抑制剂耐药标志物、ESR1突变和PIK3CA突变对德曲妥珠单抗疗效的影响，DESTINY-Breast04研究针对HR+/HER2低表达不可切除和/或转移性乳腺癌患者进行了生物标志物分析，并于2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）惊艳亮相（摘要号：1020）[5]。
研究结果显示，在不同PAM50内在亚型（Luminal A、B和HER2富集）、ESR1突变或野生型、PIK3CA突变或野生型、无论是否存在CDK4/6抑制剂耐药标志物的患者中，德曲妥珠单抗治疗带来的ORR获益均保持一致。
图3. 不同内在亚型、ESR1、PIK3CA和CDK4/6抑制剂耐药标志物状态患者的ORR
无论患者PIK3CA、ESR1突变状态如何，德曲妥珠单抗治疗组的中位PFS均比医生选择的治疗（TPC）组更长。
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PIK3CA突变：9.7个月 vs 6.2个月，HR 0.60（0.40-0.91）；PIK3CA野生型：10.0个月 vs 4.8个月，HR 0.50（0.35-0.70）。
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ESR1突变：9.8个月 vs 6.9个月，HR 0.67（0.47-0.97）；ESR1野生型：10.0个月 vs 5.3个月；HR 0.43（0.29-0.62）。
无论内在亚型如何，德曲妥珠单抗组的中位PFS更长。
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HER2富集：11.0个月 vs 2.7个月，HR 0.15（0.05-0.40）。
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Luminal A：13.0个月 vs 7.8个月，HR 0.57（0.36-0.89）。
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Luminal B：8.7个月 vs 4.8个月，HR 0.60（0.40-0.92）。
图4. 按照PIK3CA突变、ESR1突变以及内在亚型状态进行分层的中位PFS获益结果
在接受或未接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者中，无论是否存在CDK4/6抑制剂耐药标志物，与TPC组相比，德曲妥珠单抗组的中位PFS更长。
CDK4/6抑制剂经治：
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耐药标志物阴性：12.3个月 vs 8.4个月；HR 0.57(0.33-1.00）。
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耐药标志物阳性：9.5个月 vs 5.3个月。HR 0.56 (0.39-0.80 )。
CDK4/6抑制剂未经治：
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耐药标志物阴性：17.9个月 vs 7.1个月；HR 0.26 (0.10-0.65 )。
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耐药标志物阳性：9.7个月 vs 4.8个月。HR 0.55 ( 0.29-1.00)。
图5. 按照CDK4/6抑制剂标志物状态进行分层的中位PFS获益结果
总之，该探索性研究表明，无论内在亚型、ESR1突变、PIK3CA突变或CDK4/6抑制剂耐药标志物如何，德曲妥珠单抗相比TPC方案，均具有显著的临床获益。德曲妥珠单抗或能有效克服HR+/HER2低表达晚期乳腺癌常见治疗耐药，并且广泛覆盖更多HER2低表达人群，也为制定CDK4/6抑制剂一线经治患者的后续治疗策略提供了新的思路。
专家点评
CDK4/6抑制剂是HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的标准一线治疗，但对于治疗后进展的患者尚无标准治疗方案，如何克服原发性或继发性耐药是临床探讨的热点和难点。ESR1基因突变被认为是潜在的耐药机制，研究表明，在一线CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂（AI）治疗过程中，27.4%患者会出现ESR1突变，并且突变风险会随着治疗过程增加[6]。口服SERD未来或将较好地解决ESR1突变问题，但目前对于已经CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗引起的ESR1突变尚无明确的推荐治疗方案。另外，PAM通路异常在乳腺癌内分泌耐药和CDK4/6抑制剂耐药过程中发挥着至关重要的作用，是乳腺癌治疗的重要靶点。其中最常见的是PIK3CA基因突变，在晚期乳腺癌中突变率约为50%[7]。BYLieve研究表明，对于携带PIK3CA突变的CDK4/6抑制剂经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，PI3K抑制剂Alpelisib联合内分泌治疗可获得5-7个月的PFS[8]，但目前该药物并未在国内上市。这些耐药机制为CDK4/6抑制剂经治HR+/HER2-乳腺癌患者治疗策略的制定带来了挑战。
而DESTINY-Breast04研究生物标志物分析显示，德曲妥珠单抗不受常见内分泌治疗药物和CDK4/6抑制剂耐药机制的影响，仍能够为HR+/HER2低表达患者带来临床获益，广泛覆盖获益人群，为德曲妥珠单抗的临床使用增添了更多信心。并且DESTINY-Breast04研究还表明，无论是否接受过CDK4/6抑制剂治疗，德曲妥珠单抗均能为HR+/HER2低表达患者带来显著的临床获益。总体而言，这些证据共同证明，德曲妥珠单抗或能作为CDK4/6抑制剂联合内分泌经治HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者的优选方案。
专家介绍
李学瑞 教授
广东省人民医院乳腺科行政副主任
德国海德堡大学曼海姆医学院医学博士
2018年第四届羊城好医生
广东省保健协会乳腺保健分会副主任委员
世界中医药学联合会乳腺病专业委员会常务理事
广州市医学会乳腺病学分会青年学组组长
广东省胸部肿瘤协会乳腺癌专业委员会常务委员
广东省中医药学会乳腺病专业委员会常务委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
世界中医药学联合会癌症姑息治疗研究专业委员会常务理事
广州市抗癌协会执行委员会委员
参考文献：
[1] 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(4) : 405-413.
[2] Tarantino P, Hamilton E, Tolaney SM, et al. HER2-Low Breast Cancer: Pathological and Clinical Landscape. J Clin Oncol. 2020;38(17):1951-1962.
[3] Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. TRAStuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;387(1):9-20.
[4] Curigliano G, Castelo-Branco L, Gennari A, et al. ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines, v1.1 May 2023. httos://www.esmo.org/living-quidelines/esmo-metastatic-breast- cancer-living-quideline.
[5] Modi S, Niikura N, Yamashita T, et al. TRAStuzumab deruxtecan (T-DXd) vs treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with HER2-low, hormone receptor-positive (HR+) unresectable and/or metastatic breast cancer (mBC): Exploratory biomarker analysis of DESTINY-Breast04. 2023 ASCO. Abstract 1020.
[6]O’Leary B. PADA-1 trial: ESR1 mutations in plasma ctDNA guide treatment switching. Nat Rev Clin Oncol 20, 67–68 (2023).
[7] 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识. 中华肿瘤杂志 2022 年 44卷 7期.
[8] Rugo HS, Lerebours F, Ciruelos E, et al. Alpelisib (ALP) + fulvestrant (FUL) in patients (pts) with PIK3CA-mutated (mut) hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2–) advanced breast cancer (ABC) previously treated with cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor (CDKi) + aromatase inhibitor (AI): BYLieve study results. 2020 ASCO Abstract 1006.
